Kwas foliowy (witamina B9)

Jest niezbędnym składnikiem odżywczym potrzebnym do replikacji DNA oraz substratem dla szeregu reakcji enzymatycznych związanych z syntezą aminokwasów i metabolizmem witamin. Zapotrzebowanie na ten składnik wzrasta przed (wskazana jest jego suplementacja ok 12 tygodni przed ciążą, a nawet dłużej) i w trakcie ciąży. (1, 2) (30)

Niedobory mogą powodować:

  • Rozwój wad płodowych w tym:
  • wady cewy nerwowej
  • wady układu naczyniowo- sercowego
  • wady układu moczowego

Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego w zakresie stosowania witamin i mikroelementów u kobiet planujących ciążę, ciężarnych i karmiących, (3, 4

Wśród kobiet, które przyjmowały kwas foliowy przed ciążą, częstość występowania wad cewy nerwowej wynosiła 0,9 na 1000 w przeciwieństwie do grupy kobiet, która go nie przyjmowała; częstość występowania wynosiła 3,5 na 1000.

Zaleca się, aby wprowadzenie kwasu foliowego rozpocząć co najmniej jeden cykl menstruacyjny i kontynuować co najmniej do dziesiątego tygodnia ciąży. (5)

Witamina ta jest również dostępna w żywności min. w:

  • zielonych warzyw liściastych
  • roślinach strączkowych
  • drożdżach
  • wątróbce
  • żółtku jaja

Dieta bogata w powyższe produkty żywnościowe może być skuteczniejsza niż dotychczas sądzono. Łączna biodostępność folianów z owoców, warzyw i wątróbki wynosi około 80% zawartości kwasu foliowego. Spożycie diety bogatej w kwas foliowy może znacznie poprawić jego poziom we krwi. (6

Należy jednak pamiętać, że witamina ta jest bardzo nietrwała, a szczególnie szkodliwy wpływ na jej poziom w żywności ma min. obróbka termiczna, dostęp do światła i działanie tlenu. (7)

Co przyjmować kwas foliowy czy foliany?

Jest to dylemat wielu kobiet, które starają się o dziecko, są w ciąży lub mają niski poziom B9 we krwi. Musimy pamiętać, że kwas foliowy to syntetyczna forma witaminy B9, natomiast foliany to naturalnie występująca forma witaminy B9. Należy podkreślić, że ani syntetyczny kwas foliowy ani naturalne foliany nie są aktywnymi formami metabolicznymi Aktywną formą witaminy B9  jest kwas lewomefoliowy lub inaczej kwas 5-metyltetrahydrofoliowego (5-MTHF). W układzie pokarmowym, znaczna część folianów z diety przekształca się w kwas 5-MTHF, który jest bezpośrednio wchłaniany w nabłonku jelita i przedostaje się do krwi (8

Wątroba a kwas foliowy

Postawiono hipotezę, że wątroba, a nie komórki chłonne górnego odcinka jelita cienkiego, jest początkowym miejscem metabolizmu kwasu foliowego u człowieka i że może to mieć istotne znaczenie dla jego stosowania jako suplementu. Wątroba może w niewystarczających ilościach „zredukować” kwas foliowy, co prowadzi do wysycenia kwasem foliowym, powodując znaczny (i potencjalnie szkodliwy) wysoki poziom niezmetabolizowanego kwasu foliowego dostającego się do krążenia ogólnoustrojowego.(9)  

Szkodliwość nadmiaru niezmetabolizowanego kwasu foliowego we krwi

Część kobiet  nie metabolizuje w pełni kwasu foliowego, a to natomiast ma wpływ na ryzyko podwyższonego poziomu homocysteiny. (10)

Nadmiar niezmetabolizowanego kwasu foliowego może być szkodliwy. Funkcjonalne konsekwencje wysokich stężeń kwasu foliowego w krwi matki i płodu wymagają dodatkowego badania, ponieważ nadmiar kwasu foliowego może wpływać na długoterminowe wyniki zdrowotne potomstwa. (11

Nawet  małe dawki kwasu foliowego, takie jak 200-400 μg na dzień, mogą nie zostać całkowicie zmetabolizowane w organizmie do momentu przyjęcia kolejnej dawki witamin. Problem może być jeszcze większy, gdy spożywane są jednocześnie suplementy witaminowe i żywność wzbogacana kwasem foliowym (12

Ponadto nadmiar kwasu foliowego może zwiększać ryzyko wystąpienia raka (13

Mimo przeprowadzenia powyższych badań, konsekwencje zdrowotne wysokiego spożycia kwasu foliowego są w dalszym ciągu niejasne i konieczne są dalsze badania w tym kierunku.

Polimorfizm MTHF a suplementacja kwasu foliowego.

Gen MTHFR u części osób nie działa prawidłowo, nazywamy to polimorfizmem, czyli w tym przypadku enzym produkowany przez MTHFR- reduktaza metylenotetrahydrofolianu ma zmieniony kształt, przez co zmniejszona jest jego funkcja. Zauważalne jest to szczególnie w 2 wariantach u nosicielek genotypu 677CT i 677TT. Tak jak wyżej pisałam niedobór jak i nadmiar niezmetabolizowanego kwasu foliowego może być niekorzystne dla zdrowia. Dlatego warto rozważyć suplementację metafoliny lub kwasu foliowego razem z metafolina.

Szacuje się, że prawdopodobieństwo wystąpienia wady cewy nerwowej przy obecności zmutowanego genotypu 677TT MTHFR jest 2-4-krotnie większe. Jednak należy zaznaczyć, że ryzyko to zależy również od stężenia folianów w surowicy i może być modyfikowane przez właściwą suplementację ciężarnych. Wskazano również korelację współwystępowania heterozygotycznych genotypów MTHFR 677CT/1298AC ze zwiększonym ryzykiem urodzenia dziecka z wadą cewy nerwowej. (14)

Sytuacja kliniczna

Pacjentka lat 30, ciąża III, tydzień 6, zgłosiła się do lekarza celem wykonania rutynowych badań. W wywiadzie stan po 2 poronieniach, pierwsze w 6. tygodniu, drugie w 9. tygodniu ciąży. W dodatkowych badaniach wykryto dwa najczęściej występujące polimorfizmy genu MTHFR, pacjentka była jednocześnie nosicielką genotypu heterozygotycznego 677CT oraz heterozygotycznego 1298AC. Jaki rodzaj suplementacji należy zaproponować

pacjentce w dalszym prowadzeniu ciąży?

Odpowiedzi

G 1) 4 mg/24 h kwasu foliowego

G 2) 2.400 μg/24 h kwasu foliowego

G 3) 800 μg/24 h kwasu foliowego

YG 4) 4 mg/24 h kwasu foliowego oraz codzienną suplementację

preparatem zawierającym metafolinę- odpowiedź poprawna (15)

Dlaczego w przypadkach polimorfizmu genu MTHFR 677CT i 677TT warto rozważyć suplementację metafoliną

  • Metafolina (stabilna sól wapniowa kwasu L-5-metyltetrahydrofoliowego, L-5-MTHF) jest główną aktywną formą zredukowanych folianów krążącą w osoczu, która bezpośrednio wchodzi w procesy metabolizmu folianów.
  • Metafolina, w stosunku do kwasu foliowego, po podaniu wykazuje optimum absorpcji, porównywalną lub wyższą biodostępność oraz aktywność fizjologiczną.
  • Suplementacja metafoliną jest efektywna w obniżaniu stężenia homocysteiny w osoczu, podnoszenia stężenia folianów w osoczu i erytrocytach zarówno u kobiet planujących ciążę, będących w ciąży oraz u kobiet karmiących.
  • Ponadto podawanie metafoliny omija wieloetapowy proces redukcji przed włączeniem do cyklu komórkowego folianów, jak również ewentualny niedobory aktywności enzymów uczestniczących w procesie redukcji folianów w nabłonku jelit (enzym DHFR oraz MTHFR).
  • Nie stwierdzono żadnych potencjalnych działań ubocznych i toksycznych podawania metafoliny.
  • Opublikowane badania wymagają z pewnością potwierdzenia na większych liczebnie grupach pacjentek oraz dodatkowej analizy obecności poszczególnych genotypów polimorfizmu 677C>T genu MTHFR.
  • Analiza dostępnej literatury pozwala sugerować, że metafolina może być efektywną i bezpieczną suplementacją alternatywną dla kwasu foliowego oraz skutecznie zapobiegać wystąpieniu powikłań w przebiegu ciąży oraz powstawaniu szeregu wad u płodów i noworodków. (16, 17, 18)

Homocysteina co ma wspólnego z polimorfizmem MTHFR

Polimorfizm omawianego genu w wariancie 677TT i 677CT może być związany z podwyższonym poziomem homocysteiny (19

Aktualne dane z retrospektywnych i prospektywnych badań potwierdzają koncepcję, że wyższe całkowite stężenie homocysteiny w osoczu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca, udaru mózgu i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. (20

A jak wiemy polimorfizm genu MTHFR oraz podwyższony poziom homocysteiny:

  • negatywnie wpływa na układ sercowo-naczyniowy
  • zwiększa ryzyko zakrzepicy- dlatego kobietom w ciąży przepisywana jest często heparyna. Może warto wyeliminować przyczynę zwiększonego ryzyka zakrzepicy i wtedy najprawdopodobnie stosowanie leków nie będzie konieczne.
  • koreluje z wystąpieniem zespołu Downa (Już w latach 90. XX wieku pojawiły się pierwsze doniesienia sugerujące korelację polimorfizmów genu MTHFR i zwiększonego stężenia homocysteiny w surowicy ze wzrostem ryzyka zespołu Downa) (21
  • ryzyko wad cewy nerwowej (22
  • ryzyko porodu przedwczesnego (23)  
  • powikłania w ciąży: nadciśnienie tętnicze (24
  • nawracające poronienia (25
  • zwiększa ryzyko zaburzeń ze strony układu krwionośnego i nerwowego (26)

Jakie jest stanowisko Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego

Aby uniknąć ryzyka wad cewy nerwowej, kobiety w ciąży z mutacją MTHFR mogą wymagać wyższych niż normalnie zalecanych dawek suplementacji kwasem foliowym dla optymalnego zdrowia. (27

wg Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego (2014) należy wprowadzić zwiększoną suplementację kwasem foliowym. Tłumaczy się to tym, że u osób z polimorfizmem MTHFR sprawność przemiany kwasu foliowego może być obniżona o ok. 70%. (28)

Stanowisko w 2017 roku jest już inne (30)

Grupa niskiego ryzyka:

0,4 mg/dobę
(12 tygodni przed planowaną ciążą,
przez okres ciąży i laktacji)

Grupa pośredniego ryzyka:

0,8 mg/dobę, w tym aktywne foliany
oraz witamina B12
(12 tygodni przed planowaną ciążą,
przez okres ciąży i laktacji)

Grupa wysokiego ryzyka:

5 mg/dobę, w tym aktywne foliany
oraz witamina B12
(12 tygodni przed planowaną ciążą
i w I trymestrze ciąży)
0,8 mg/dobę (w II i III trymestrze
oraz w okresie laktacji)

Pełny panel badań potrzebny do postawienia diagnozy to:

  • badanie polimorfizmu genu MTHFR
  • homocysteina
  • kwas foliowy
  • B12
  • B6

Badanie wariantów genu warto wykonać, gdy:

  • Poroniłaś
  • Ktoś z najbliższej rodziny ma mutację genu MTHFR
  • Masz wysoki poziom homocysteiny
  • Przyjmujesz kwas foliowy i we krwi jest jego znaczny nadmiar lub niedobór

 

Podsumowując:

  • Zapotrzebowanie na kwas foliowy wzrasta u kobiet w ciąży, oraz wskazana jest jego suplementacja minimum 12 tygodni przed planowaną ciążą
  • Suplementacje kwasem foliowym lub \i Metafoliną należy rozważyć podchodząc indywidualnie do pacjentki w zależności od wyników badań (polimorfizm MTHFR, homocysteina, B12, kwas foliowy)
  • Aktualna rekomendacja Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego zaleca stosowanie wyższych dawek kwasu foliowego razem z folianami (aktywnymi formami) u kobiet w grupie ryzyka
  • Trzeba podkreślić, że Polskie Towarzystwo Ginekologiczne zwraca uwagę na niekorzystny dla zdrowia krążący we krwi nadmiar niezmetabolizowanego kwasu foliowego i rozważa suplementację kwasu foliowego razem z metafoliną (29
  • Według badań suplementacja samej metafoliny może być korzystna u pacjentek z hiperhomocysteinemią oraz polimorfizmem MTHFR szczególnie w 2 wariantach 677CT i 677TT- Warto rozważyć suplementację metafoliną lub kwasem foliowym razem z metafoliną. Ponieważ suplementacja samym kwasem foliowym w momencie gdy organizm ma problem z przetwarzaniem go do aktywnej formy według mnie mija się z celem.
  • Ponadto obniżenie poziomu homocysteiny może spowodować, że nie będzie wymagane przyjmowanie heparyny przez kobiety w ciąży, ponieważ wyeliminujemy przyczynę tendencji do zakrzepów.
  • Warto zadbać o prawidłową pracę wątroby.

 

W kolejnym artykule opiszę wskazówki jak powinna wyglądać dieta i dodatkowa suplementacja i na co zwrócić uwagę mając podwyższony poziom homocysteiny i polimorfizm genu MTHFR szczególnie u kobiet starających się o dziecko.

 

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3218540/
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4237823/
  3. Ginekol Pol. 2014, 85, 395-399
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20175948
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3519088/
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17284745
  7. Ginekol Pol. 2013, 84, 641-646
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24944062
  9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17617936
  10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22219102
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26269367
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17378936
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17551129
  14. Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 7, zeszyt 2, 65-71, 2014
  15. Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 6, zeszyt 2, 111-112, 2013
  16. Ginekol Pol. 2013, 84, 641-646
  17. http://europepmc.org/abstract/med/20608755
  18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19917061
  19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11282420
  20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16363230
  21. Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia, tom 7, zeszyt 2, 65-71, 2014
  22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3385168/
  23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4525976/
  24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3914818/
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22138544
  26. http://www.ptmp.com.pl/png/png6z2_2013/PNG62-SK6-Mrozikiewicz.pdf
  27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21723457
  28. Ginekol Pol. 5/2014, 85, 395-399
  29. Ginekol Pol. 2012, 83, 71-75
  30. http://jkalinka.pl/wp-content/uploads/suplementacja_folian%C3%B3w.pdf